Що відбувається, якщо пригнічується топоізомераза IV?
Таким чином, пригнічення активності Topo IV при більш високих концентраціях препарату може викликати дефект сегрегації ДНК, але знищення клітин відбувається при нижчих концентраціях препарату, коли більша частина ферменту, здається, не впливає.
Пригнічення цих ферментів призводить до часткове або повне пригнічення реплікації ДНК і подальша загибель клітин [108]. Два схвалені FDA інгібітори топоізомерази, іринотекан і топотекан, також ефективні для лікування MB [109].
Топоізомераза IV (TopoIV) є життєво важливим бактеріальним ферментом, який розплутує щойно репліковану ДНК і забезпечує сегрегацію дочірніх хромосом. У бактерій реплікація та сегрегація ДНК є одночасними процесами. Це означає, що TopoIV повинен постійно видаляти зв’язки між ДНК під час реплікації.
За відсутності топоізомерази, що станеться з ДНК під час реплікації? Ланцюги ДНК не розділялися. ДНК суперскручується і зрештою розривається. Реплікацію ДНК не можна було розпочати, оскільки не було б праймера РНК.
Неправильна функція топоізомерази, ймовірно, матиме інший вплив під час нейрогенезу, ніж у зрілому мозку. Оскільки реплікація ДНК є основною рушійною силою під час нейрогенезу, асоційовані з реплікаційною вилкою розриви ланцюгів ДНК будуть найбільш шкідливими для нервової системи, що розвивається13.
Інгібітори топоізомерази блокують етап лігування клітинного циклу, який генерує одноланцюгові та дволанцюгові розриви ДНК, що призводить до апоптотичної загибелі клітин. Інгібітори топоізомерази I включають іринотекан, топотекан і камптотецин, а інгібітори топоізомерази II включають етопозид, доксорубіцин і епірубіцин.