Який механізм кардіотоксичності, спричиненої антрациклінами?
Кардіотоксичність, спричинена антрациклінами, значною мірою зумовлена генерація вільних радикалів з доксорубіцину через мітохондріальний окисно-відновний цикл доксорубіцину в кардіоміоциті, що зрештою призводить до дисфункції лівого шлуночка, а в найважчих випадках – до застійної серцевої недостатності.
Зараз вважається, що основний механізм кардіотоксичності антрациклінів є наскрізним інгібування топоізомерази 2β, що призводить до активації шляхів загибелі клітин та інгібування мітохондріального біогенезу.
Антрацикліни руйнують ДНК шляхом отруєння топоізомерази, критично важливого ферменту для розкручування ДНК для реплікації та синтезу, тим самим викликаючи зупинку росту та запрограмовану смерть клітин [15]. Клітинний окислювальний стрес активує низку кіназних шляхів, які модулюють долю міоцитів і реакцію на антрацикліни.
Патофізіологічні механізми, що лежать в основі небажаних ефектів на серцево-судинну систему, дуже численні і включають: посилення оксидативного стресу, аутофагію, апоптоз і запальні процеси, вплив на гемостаз і системну гемодинаміку, а також пригнічення скорочувальної функції серця.
Кілька біохімічних шляхів пов’язані з кардіотоксичністю, спричиненою доксорубіцином; включаючи збільшення виробництва активних форм кисню (АФК), порушення внутрішньоклітинного гомеостазу кальцію, інгібування топоізомерази II-β (TOP2β) та антиапоптичних білків (наприклад, Bcl-XL) або індукцію проапоптозних…
Як зазначалося вище, найбільшим фактором ризику кардіотоксичності, спричиненої антрациклінами, є кумулятивна доза.